El uso médico de placebos ha mostrado que no son sustancias inactivas, lo cual también es válido cuando se emplean en investigaciones clínicas. Dado sus efectos imprevisibles y variados, los placebos no pueden considerarse comparadores neutros frente a la droga en estudio, siendo preferidos por razones estratégicas –bajo costo, comparaciones fáciles–.
No contribuyendo al rigor de los estudios, los placebos carecen de justificación ética ya que ponen a los probandos del grupo control en situación de orfandad terapéutica al no recibir el tratamiento de rutina que tenían o debían tener, además de no permitirles beneficiar del agente en estudio.
Los estudios epidemiológicos, muchas veces randomizados con grupo control, se validan por su atingencia a los problemas y necesidades de la comunidad, por lo tanto se espera que sean de beneficio directo para la población, lo cual significa que sería una falencia ética marginar a la mitad de los afectados cuando son asignados a un grupo control.
Los diversos estatutos que regulan la bioética de la investigación son tolerantes de los placebos, habiendo sido redactados o influidos por los mismos investigadores que favorecen su empleo. Es función indelegable de los Comités de Bioética en Investigación que, en aras de la protección de probandos, velen por restringir el uso de placebos a situaciones calificadamente excepcionales.